L'idée d'OSS 117, Le Caire nid d'espions est venue du producteur Nicolas Altmeyer, producteur du film avec son frère Altmayer. Il se souvient :
« Tout a commencé par la découverte de quelques vieux romans "OSS 117" dans la bibliothèque de nos parents. Les couvertures aux dessins stylisés très colorés, ces scènes d'action un peu désuètes et ce look années cinquante, ont réveillé une foule de souvenirs en moi. A ces images s'ajoutaient les films de l'époque. Nous avons eu l'idée de transposer cet univers dans le cinéma d'aujourd'hui. Ces séries B ont plus de quarante ans et même si elles sont démodées, elle ont aussi un charme et un humour qu'elles n'avaient pas à l'époque. Il nous a semblé qu'il suffirait de les décaler légèrement, de pousser vers la comédie pour obtenir quelque chose d'intéressant. A cette envie s'ajoutait la nostalgie du Technicolor, des premiers James Bond, et des films d'Hitchcock. »
Pour le scénariste Jean-François Halin, les romans OSS 117 de Jean Bruce contiennent "tout ce que fut la France des années cinquante, la quatrième République, la fin de l'empire colonial, un rapport à la femme assez macho, assez misogyne mais aussi une certaine condescendance vis-à-vis des peuples colonisés."
« Ces éléments ne sont certainement pas le reflet de la personnalité de Jean Bruce, mais l'expression d'une époque. Je pense que Jean Bruce aurait le recul nécessaire pour rire de ce film. Il n'était pas pensable de redonner vie à son oeuvre en respectant son premier degré original, notre monde a trop changé ! Alors j'ai tout repris et tout accentué pour montrer aussi que beaucoup de ce qui fait notre société aujourd'hui est issu de ce temps-là. »
Le tournage d'
OSS 117, Le Caire nid d'espions s'est déroulé sur une durée de 54 jours, dont quatre semaines au Maroc pour les extérieurs en décors naturels. Le reste a été reconstitué en majorité en studio, avec néanmoins des séquences tournées dans les anciennes carrières de Nucourt où a été reconstitué le laboratoire nazi. Un décor qui sera réutilisé par la suite pour le second opus :
Le Caire ne répond plus.
D'autres plans ont été filmés au fort de Cormeilles-en-Parisis et dans la champignonnière de Saint-Gervais.
